世界性难题遗传病治疗，迎来基因编辑“魔法”

“目前世界上已发现的几千种单基因遗传病中，绝大部分没有有效治疗方法。”博雅辑因创始人魏文胜坦陈，“基因编辑技术出现后，从理论上说许多疾病治疗变得可行。”

“可行性”的背后，意味着无数个希望。

常见的单基因遗传病中，以地中海贫血为例，这种常见于中国两广地区的病症正在从精神和经济上拖垮无数个家庭。

2016年3月，我国发布《中国地中海贫血蓝皮书》，相关数据表明，国内重型和中间型地中海贫血患者约有30万人，“地贫”基因携带者约3000万人。其中，两广、台湾等省市”地贫”基因携带者超过10％，广西地区甚至超过20％。这类患者通常情况下需要每个月输一次红细胞，但这会导致器官铁沉积，所以需要遵医嘱按时按量服用去铁类药物，治疗费用可达10万元／年，而唯一的治愈方法就是移植经过成功配型的异源造血干细胞。异源造血干细胞对配型的要求非常高，因此配型成功率很低。多数患者只能在等待配型中消耗着短暂的生命。

利用基因编辑技术将有可能为地贫治疗提供更为高效、安全、和精准的治疗选项。

成立于2015年的博雅辑因，正致力于该技术在治疗和药物研发方面的产业转化。用魏文胜的话来说，以一个一个疾病作为切入点，公司所做之事是一个全新的领域，也是未来革命性机会的开始。

“四大平台”攻克治疗和药物研发难题

公开资料显示，世界上第一例基因治疗成功的案例发生在1990年的美国，由于体内腺苷脱氨酶缺乏，一个4岁和9岁的小女孩分别患上严重的联合免疫缺陷症，科学家首次采用基因治疗手段并取得成功。

“尤其是2012年CRISPR技术被发明之后，基因编辑技术得到了非常广泛的应用，从农业、畜牧业，到人类医药科技研究，以及现在的医学治疗，均有非常大的前景。”魏东告诉猎云网。CRISPR作为一种强大“基因组编辑”技术，可以对生物的DNA序列进行修剪、切断、替换或添加。

博雅辑因主要专注于人类疾病的治疗和药物研发两个方向，并基于此分别打造了三个基因编辑细胞治疗平台和一个高通量遗传筛选平台。

其中，造血干细胞治疗平台致力于血液类遗传病的研究，博雅辑因目前第一个项目即为本文开头提及的地中海贫血症。

治疗“地贫”，目前主要以造血干细胞移植为主要手段，因为该过程需要使用别人身上的造血干细胞，需先行配型，这也是治疗难点所在。“我们把地贫病人自己的造血干细胞提取出来，修复后再输回自身，从理论上来说不会产生免疫排斥性问题。”魏东如是形容这一治疗过程。

除地贫外，造血干细胞平台也在同时开展其他血液疾病的研究和治疗。其中，博雅辑因和天津血研所开展合作了环铁幼粒细胞贫血的基因编辑治疗项目。

第二个平台是T细胞基因编辑，主要面向肿瘤类疾病。魏东形容其实现过程：在一个T细胞内加入一个专门合成的，能够将T细胞带到特定靶点发挥功能的指南针，识别靶点后，T细胞被激活并调动其它免疫细胞一起对癌症细胞进行打击。

2017年，美国FDA（美国食品药品管理局）先后批准诺华和凯特的CAR－T药物上市，使得全球范围内对癌症治疗的信心进一步增强。“包括国内，大家认为这是非常好的治疗癌症的方法，尤其是晚期癌症，中国的公司也在这方面进行了积极的研发。”

不过，魏东提及，事实上包括诺华与凯特在内，以及很多中国公司在这方面的研发均使用的自体细胞，即将癌症病人本身的T细胞提取后，进行体外改造加工，再回输回患者，杀死肿瘤细胞。其好处之一就是不会产生免疫排斥问题。但是，当病人已经经过反复化疗或者病情恶化，其本身的T细胞状态就会很差，无法进行有效的体外改造和加工。另外，从提取患者细胞到制备出合格的CAR－T细胞，需要数周时间，很多患者根本等不到那一刻。

“我们在查看诺华报批材料的时候，就发现大概15％的病人因为自体细胞没有做出来，或者是病人等不及的情况去世。”魏东表示，因此，博雅辑因将T细胞编辑研发的一个重点放在了“通用型异体”CAR－T的方法上。从健康人身上提取T细胞，采用基因编辑的手段，祛除其免疫排斥问题，分别按不同靶标批量加工制备，并放置备用。“这样一来，病人一经诊断就可以立即使用，其功效和质量也会较为统一，方便医生把控使用剂量。”此外，他认为，从制造的角度看，其生产效率较于自体CAR－T也将得到显著提升，批量生产成品最终可以供成百上千个病人使用，成本也会大大降低。

第三个细胞平台为体内疗法，主要针对固体器官的遗传病，通过特殊载体，比如病毒和体外加工的生化颗粒物，能够使基因编辑工具或一些其他的功能性核酸片段到达目标器官，起到治疗效果。魏东兴奋地说，公司一些最新的技术有望突破CRISPR方法上的限制。

基于CRISPR技术搭建的高通量遗传筛选平台是博雅辑因竞争力之一，其在加速药物研发方面发挥了重要作用。

“较于传统药物靶点筛选技术，高通量遗传筛选技术还是一种非常新的手段。”魏东介绍，目前市面上大多数公司还在采用传统方式，而如博雅辑因用CRISPR技术能够达到非常高的通量及饱和性筛选的公司还很少，因此，其高通量遗传筛选平台有潜力帮助大的制药公司和科研机构取得突破性的进展。

“我们在高通量遗传筛选方面的技术累积，比大多数提供该服务的企业都多。我们对筛选效率的提升，也普遍比别的公司高十倍以上。”魏文胜补充道，“但技术的领先永远是有时效性的，因为行业内都在你追我赶。”

技术前行路上的价值明晰

母庸质疑的是，市场前景广阔，是生物医疗产业的特质之一，这一特质也让世界范围内众多公司前仆后继地投入大量人力、物力、财力。只是，行业本身所呈现的研发周期长、产出成果慢的特点还是显著地体现在生物科技公司的发展进程上。

2016年，世界基因编辑产业首次迎来风口，三家基于CRISPR技术的基因编辑公司：Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics分别上市，但技术方面，均在朝临床试验推进时遇到瓶颈，甚至推迟了临床试验的进程。其中，Intellia Therapeutics目前尚未宣布临床实验计划，而Editas Medicine宣布针对一种罕见的遗传性失明的患者进行基于CRISPR的治疗的临床实验也宣布推迟。

“我们行业内有句话，成果的20％是Science（科学），80％是Industrialization（工业化）。”魏东说道。

“三家中，CRISPR Therapeutics进度最快。”他告诉猎云网。

CRISPR Therapeutics 于去年年底宣布向欧盟政府递交申请书，希望可以用CRISPR对患有β地中海贫血的病人的血细胞进行基因修改。目前，该报批已经通过审核，一期临床正在欧洲开展。这一项目也与博雅辑因的首个项目——地中海贫血症类似。魏东对此持乐观态度，这为公司带来了很好的契机，自此在治疗经验方面有例可循。

对于博雅辑因这类初创生物科技公司来说，可循的显然并不止于技术经验。如何在注重财务投资的资本市场中获得投资者青睐，以获取足够的经费和时间专注于研究，亦需汲取经验。

魏文胜并不特别担心这个问题，他认为，从生物科技公司的角度来说，其衡量是否值得投资的方式已经和当下常见的盈利型衡量方式不同。生物科技公司每一个产品前进的时候都有数据表明到终点的可能性有多少，这就是估值的一种方式。“比如我们地贫的项目，在临床前和不同的临床阶段，都会有数据出来，可以实时评估最后成功的可能性。”更重要的是，“我们和开发互联网科技产品不同。互联网科技产品公司可以开发出来但不知道有没有人要， 而生物医疗产品的’用户’肯定非常想要但公司不一定能开发出来。”

前景广阔，用户“有需要”是一方面，只是基因编辑技术本身被应用实践并不算长，不过5～7年的时间。缺乏专业的知识背景，普通人往往很容易对新技术产生警惕和怀疑。

魏东觉得，这是正常现象。他回忆起自己做战略咨询时的一个问题：每当一项新技术来临之后，大家会有很高的期望，随之期望出现崩塌，最终回到一个合理的预期。“这是一种非常典型的采用曲线（adoption curve）。”他认为，较于传统技术，基因编辑的确更为精确，但目前阶段并非能够达到100％的准确率，这也是为什么会在上临床之前，就需要反复评估其安全性的原因。

更重要的是，“在不能证明其负面性的情况下，只能最后用数据来说话，但不能因为有一些无法预测的风险就不往前走。”

往前走的意义更在于创新与自主研发性。

魏文胜将博雅辑因所做之事定义为“从0到1”。在他看来，较于其他生物技术，基因编辑技术可能更有可能出现里程碑式的发展成果。技术与技术是有差别的，较于原有技术的“小步慢走”，基因编辑技术的崛起短暂，未来充满了希望和未知性。选择这条路，意味着需要“摸着石头过河”，对于博雅辑因来说极具挑战。

“我们在做一件全新，又有巨大价值的事情。”他说，这是博雅辑因承担的风险，可“无比激动人心”。