研究揭示转录因子调控血红蛋白转换的机制
2021年03月04日 来源:科学网 作者:小柯机器人
美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院Stuart H. Orkin课题组在研究中取得进展。他们发现转录因子通过竞争结合γ-球蛋白的启动子区域调控血红蛋白转换。2021年3月1日出版的《自然-遗传学》发表了这项成果。
为了揭示BCL11A如何发挥抑制功能，研究人员使用CRISPR–Cas9、dCas9、dCas9-KRAB和dCas9-VP64筛选来区分γ-球蛋白的启动子，并在BCL11A结合位点附近鉴定到新的激活因子。使用CUT＆RUN和碱基编辑，研究人员发现近端CCAAT盒被激活因子NF-Y占据。 BCL11A通过位阻与NF-Y竞争结合启动子，从而开启阻抑。在BCL11A缺失后，NF-Y在启动子区的结合增加，并先于γ-球蛋白抑制和基因座控制区（LCR）-球蛋白环形成。
该发现表明，在> 50-kb β-球蛋白基因簇内从胎儿到成人球蛋白基因表达的转换，是由阶段选择性阻遏物与γ-球蛋白启动子在离散区域内普遍存在的激活因子竞争造成的。
研究人员表示，在成年血红蛋白（HbA，α2β2）转换过程中，胎儿血红蛋白（HbF，α2γ2）的主要调控因子BCL11A通过直接与启动子结合来抑制成年红系细胞中γ-球蛋白的表达。