发现阻碍乳腺癌肿瘤细胞新靶点

对促成肿瘤细胞存活的机制了解的越多，就越有可能消灭肿瘤。Cancer Cell 5月24日在线发表的一篇文章显示：ICREA研究员Angel R． Nebreda主导的研究团队揭示了乳腺癌肿瘤细胞一种新的保护机制，并确定出了新的治疗靶点，该研究由欧洲研究理事会（ERC）资助。

乳腺癌是女性中致死性最强的肿瘤之一，每年在全球造成521000人死亡，可分为三种类型：雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性或三阴性。其中三阴性乳腺肿瘤占乳腺肿瘤病例的15％，目前唯一有效的治疗方法就是化疗，另外两种乳腺肿瘤则还可以选用靶向治疗，因而这项研究发现可能为改善三阴性乳腺癌治疗方案铺平道路。

实验在三阴性乳腺肿瘤小鼠模型中进行，研究人员发现p38α蛋白（以下简称p38）通过开启DNA修复机制来保护肿瘤细胞，p38保护肿瘤细胞免于DNA错误或突变的过度积累。 “肿瘤细胞天生倾向于积累DNA损伤，但在有些肿瘤中这种积累更多，我们已经观察到这些细胞更依赖于p38的活性”Nebreda解释说。

阻断p38以优化化疗

研究人员用p38抑制剂阻断这种蛋白在肿瘤细胞中的作用，这些抑制剂已经在其他疾病中用于患者相关的临床测定。在这项研究中，p38抑制剂与传统化疗药物紫杉烷类（如紫杉醇和多西紫杉醇）联合使用。正如预期的那样，用联合疗法治疗的肿瘤细胞表现出更大的基因组不稳定性，也就是说它们携带更多的DNA损伤和更多的染色体变异。因此，这些肿瘤细胞大量死亡，肿瘤块大量萎缩。

随后，研究人员使用了来自患者的九种肿瘤细胞建立小鼠模型，研究发现在其中的七种（包括ER和三阴性）中，当加强p38抑制剂的使用时，紫杉烷类抗肿瘤作用得到加强或抗肿瘤时间延长。

“紫杉烷通过破坏染色体、引起染色体不稳定来阻止细胞分裂，正如推测的那样，p38阻碍了这种作用，而如果在细胞中关闭这种蛋白质的功能，紫杉烷类化合物的抗癌作用就会变得更加有效。”文章第一作者Begoa Cánovas说道。

区分不同类型的患者

对于为何还剩两种类型的肿瘤细胞对治疗没有反应，研究人员认为他们已经找到了一种可能的解释，并可因此来区分不同患者，他们观察到治疗的有效性取决于肿瘤细胞染色体不稳定的程度，不稳定性越大，治疗越有效。

“从应用的角度来看，这是本研究最有趣的发现之一，因为测定肿瘤染色体不稳定性的方法很简单，不过我们的发现还需要更多的实验证实” Nebreda说道。他表示希望能有更多的实验室参与到这一研究，如果研究结果得到证实，后期制药公司就可以着手测试这一联用治疗方案在临床试验中的效果了。