【行业分析】基因测序产业上游发展的“困”与“惑”

（一）靠什么读懂生命天书

梳理基因测序产业发展的里程碑事件，难以绕开九年前在深圳海关通关的普通一单：涉及产品为128台（套）高通量测序仪HiSeq2000，买入方是我国华大基因公司，卖出方为美国Illumina公司。

“这就是其（华大）发展的重要资本。”像投资学者杨宝忠在某分析文章中写道的一样，大多网络文章会选择性地、只以交易的一面界定这张订单的作用。

“在中国的测序市场扎稳脚跟，这单交易对Illumina公司也至关重要。”基因慧创始人汪亮是少数更全面的产业持续研究者，4月13日，他在接受科技日报采访时指出，高通量测序产业化2007年才开始，2010年时市场还未培育成熟，后续基因测序的商业模式更无法确定。产业未稳，Illumina就从这笔大单中得到了发展的资本和市场知名度。直到2014年1月原国家食品药品监管总局才下达产品界定的通知，将基因分析仪作为三类医疗器械管理，下游产业发展之门才陆续打开。

以这单交易为起点，中国基因测序产业在近些年发展迅速，生命“天书”的读取和读懂衍生出多种商业模式。而当人们因“中芯事件”对中国的高新技术产业做回顾和审视时，发现基因测序产业与信息产业似乎有着相似的结构——上游被少数几家外国企业把持，我国的资本和企业仍集中在产业中下游。

测序仪是基因检测以及基因编辑、基因合成产业中的决定性设备，地位类似通信行业的芯片。是时候深思：究竟靠什么支撑中国基因测序产业的发展？“中国芯”经历了什么？目前又处于怎样的阶段？

测序仪研发量产艰难

2013年后，我国不时传来测序仪即将量产的消息。新京报题为《紫鑫药业基因测序仪量产疑云》的报道中写道：喊了三年尚未落地；技术负责人离职；其间签278万销售合同，年报中却未披露。这恐怕概括出了大多数尝试测序仪研发与生产企业的窘境。

国内企业试水测序仪生产，是“明知山有虎偏向虎山行”。其中的原因之一是，2013年前后，Illumina单方要求试剂提价。有分析文章显示，Illumina的提价，使得华大基因利润下降了10%。业内由此意识到了“卡脖子”的危机。

彼时，对技术自主的渴望如今天一样强烈，但“虎山”却不是说上就上的。

测序仪是测序产业的上游平台。平台意味着“仪”并不单指狭义的“仪器设备”，而是涵盖仪器、试剂和耗材以及软件研发等多个方面。

“生产测序仪需要机械、电子、化学、物理、分子生物学、信息软件等学科的结合。”东南大学教授陆祖宏表示，高端装备制造业似乎也难以涵盖测序仪的生产工艺范围。根据“第三次工业革命是涉及信息技术、新能源技术、新材料技术、生物技术、空间技术等多领域革命”的定义，测序仪的研发生产则需要除新能源和空间技术之外的所有第三次工业革命中所出现的技术的融合。

如果说，“跨界”是测序仪的基础，“精准”则是测序仪的“命门”。

基因测序犹如“蚂蚁搬山”，搬的时候“每粒沙子”都要对准位置。测序时，几微升的溶液中会包含1000个待测DNA单链分子，不同的单个碱基“找到组织”（合成上链）就会发出不同的荧光，检测荧光颜色能够读取DNA。然而，每个单元中1000个分子的合成很难同步，“这个分子合成到99个时，那个分子可能合成到101个，这样捕捉到的荧光波长将会受到干扰。”陆祖宏说，要测准，必须减少干扰、提高测序精确度。

技术门槛高之外，高额资本投入、研发周期长也是测序仪产业化的难点。“一款实验室中的样机要走出来，需要10亿元以上的资金投入，研发周期数十年左右。”汪亮说，目前我国有近十家左右在推进研发。

新技术上位“步履维艰”

那么，在基因测序上游产业的发展中，从头研发的新技术会不会产生颠覆性效应？

“如果在几年前Illumina还没成气候的时候出来，我会更乐观一点。”陆祖宏认可我国在实验室层面的技术创新，但从产业化到量产、再到占有市场，却是另一个“故事”。除了测序仪器本身会与垄断天然形成竞争，在配套供应上仍旧会再遭遇一次“卡脖子”。

“我国造出自己的测序仪之后，受到过国际大公司的排挤，例如通过试剂、酶等在供应上实施封锁。”陆祖宏说。

新技术要立足，除了放弃了多年的市场占有，还要继续挑战“寡头”，并清除市场接受度这个新技术上位的另一个障碍。“新技术就算好，让市场‘弃旧用新’的阻力也很大。”陆祖宏说。

“测序仪就好比操作系统，要能够搭载、兼容不同的‘APP’才能用得广。”华大智造COO蒋慧这样类比，一款新仪器如果采用的是全新的系统，就好比跳过“安卓”“IOS”系统，自己“另起炉灶”，要获得整个市场配合是很困难的。

对于中国的产业来说，如此“困局”无独有偶。例如，在医学影像领域，GE、日立、飞利浦盘踞我国三甲医院多年，业内甚至得出共识：不变换赛道（转变原理），我国医学影像企业几乎没有可能打破垄断。

那么对于基因测序产业，机遇又在哪里？是等待原始创新，变换赛道，还是贴牌引进，合资发展呢？

（二）从技术破冰到占领市场，路还远

关键核心技术在别人手里的苦楚，生物行业中仪器制造领域的专家并不陌生，据统计，基因测序仪巨头企业Illumina在基因测序仪核心技术领域的专利数高达五位数。有专家表示，其专利保护已经系统、致密地将核心技术围得像“铁桶套铁桶”。

“关键核心技术是国之重器”“培育一批尖端科学仪器制造企业”……2018年7月，中央财经委员会第二次会议上，习总书记对高精仪器行业提出了更高的要求和目标。

如何突出重围？即使技术破冰，仍旧需要成熟产品，提高市场占有率，走出核心技术之“困”的测序上游产业又如何应对发展中的“惑”？

自主破冰只是起点

2012年，一直购买Illumina仪器的华大基因忽然发现试剂耗材报价涨了好几倍，新仪器难以购买，老仪器也不再维修。对方甚至对华大的发展“指手画脚”，“华大希望将基因组计划中获得的技术和成果向医学临床转化，而要推进临床就需要获得仪器所属企业的许可和支持。”华大智造COO蒋慧说，对方却并不支持华大。

直到2013年，事情出现了转机。在美国基因测序领域排名第三的Complete Genomics公司有出售计划，华大决定抓住这个机会，通过收购解决专利问题，实现核心工具能力自主化和可控。

“我们很庆幸那时当机立断完成收购。”华大集团执行副总裁朱岩梅表示，这一收购不仅改变了华大被挟制的局面，还让中国的高通量测序仪核心技术实现从无到有。

“那个时候我们拿到的样机重达2吨，是个名副其实的‘黑铁塔’。”蒋慧回忆，为了让样机能够量产，团队做了大量工作。两年后，市场上出现了中国自己的仪器。随后，专事测序仪研发的华大智造成立。2018年10月25日，华大智造发布的T7，日产出数据6Tb，成为目前产出数据最快的测序仪。

抓住机会，自主破冰，只是起点。“基因测序行业是有上下游链条的，除了要生产出高精密的测序仪，还要配备有效的试剂盒，以及成套的解决方案。”蒋慧说，华大后续开发了纳米球技术，能够实现测序扩增前的原版“影印”；找到万里挑一的测序酶，使生化反应时间可以缩短到1分钟内……

“用技术创新挑战‘寡头’，提升测序仪能力和标准。”蒋慧表示，从企业自身来说，修炼“内功”是推动建立成熟的基因检测服务网络、对接好下游测序和场景落地企业的前提。

2018年，有媒体发布产业布局图显示，在上游仪器、试剂、软件三方面均有研发和生产能力的，Illumina和华大均在列。华大成为实现测序仪量产的中国企业。这种转变得到了国际市场的认可，瑞典皇家工程院院士Mathias Uhlen评价：“项目中产出的数据质量很令人满意，事实上这也是我们见过的最好的数据。”

中国电子科技集团第41研究所首席科学家年夫顺此前接受人民日报专访时表示：预计我国科学仪器成果未来几年将进入重要的推广应用阶段，将缓解我国对国外高端科研仪器的依赖。相关业内人士表示，也有不少企业正在调研或推进新一代基因测序仪的生产，据估测，目前国内有近十家企业在试水高通量之后的更新一代技术。

走出推广应用的“怪圈”

在谈到突破“卡脖子”技术时，中国科学院院士倪光南曾指出：当自主技术形成的产品已经从“不可用”到“可用”，需在应用中“练兵”，才能从“可用”向“好用”发展。

重要的推广应用阶段即将到来，市场却似乎没有准备好：一边为科技创新欢欣鼓舞；一边却在试用新产品时心存疑虑。最令创新者心寒的是使用方的“三不”态度：不接受、不关心、不试用。新技术有了，如果五六年不使用，国外有了新的迭代，再新的技术也会落后。

对此，有业内专家表示，一方面，研发方要有工匠精神，对仪器工程化、可靠性的研究仍应该持续加强；另一方面，使用方应动态判断，如果国内仪器已经与国际持平，应大胆采购。

事实上，政府出台了多项鼓励政策推进重大技术装备首台套的落地，例如对属于国内首台（套）重大技术装备按不超过市场销售单价60%的封顶补助，有的地方政府还引入了市场化的保险制度，并为企业补贴保险费用。

“理论上，有国家经费支持的设备采购应坚持‘有国产不进口’的原则，但在实际操作中，对是否有国产的前提判断艰难、甚至微妙。”一位不愿透露姓名的专家表示。

国产仪器应用进入一个“怪圈”——推广难、用户少，研发企业难以根据反馈改进，使产品追不上世界最高品质，产品品质的差距又造成了应用推广的困境。

科技创新的“练兵场”似乎被一种固执的偏见封锁了。“进口用得好好的”这种信念也带来惰性。华大基因在科研项目的招标中也遭遇过类似的拒绝，“有高校院所，在设置应标门槛时增加限制，有明显指向性和排他性，使得只有特定企业能进入投标程序。”朱岩梅说。

“练兵场”的开放将有益于整个测序产业生态的建立，而充分的竞争是健康生态的基础。“拥有了中国独立自主的仪器，完全可以建立健康发展的测序生态。”朱岩梅希望，对于测序仪产业来说，近九成的测序数据从国外垄断企业产出的现状能够改变。